Jakie badania molekularne ocenią rokowania gruczolakoraka płuca?

Jak badania molekularne wpływają na rokowania gruczolakoraka płuca?

Ujawniają cele terapeutyczne i czynniki ryzyka, co pozwala dobrać skuteczniejsze leczenie i precyzyjniej ocenić rokowanie.
Profil molekularny mówi, czy guz ma tzw. mutacje kierujące, fuzje genowe lub inne zmiany, które da się leczyć terapią celowaną. Określa też szanse odpowiedzi na immunoterapię na podstawie ekspresji PD‑L1 i obciążenia mutacyjnego TMB. Niektóre współistniejące mutacje mogą wiązać się z większym ryzykiem nawrotu lub słabszą odpowiedzią na określone leczenie. Wyniki łączy się z klasycznymi danymi, takimi jak stadium choroby i stan ogólny, co daje pełniejszy obraz rokowania.

Które mutacje genowe mają największe znaczenie prognostyczne?

Największe znaczenie mają tzw. mutacje kierujące i fuzje, a rokowanie modyfikują także mutacje współistniejące.
W praktyce klinicznej znaczenie mają między innymi:

• EGFR
• ALK
• ROS1
• BRAF V600E
• MET z pominięciem eksonu 14
• RET
• NTRK
• ERBB2/HER2
• KRAS, w tym KRAS G12C
• Współmutacje, na przykład STK11 i KEAP1, oraz zmiany TP53

Obecność mutacji z dostępną terapią celowaną często poprawia perspektywę leczenia. Z kolei współmutacje STK11 lub KEAP1 mogą wiązać się z gorszą odpowiedzią na immunoterapię i krótszą kontrolą choroby. Znaczenie prognostyczne zależy od całego profilu zmian, a nie tylko pojedynczego genu, dlatego wyniki interpretuje się całościowo.

Jak ocena ekspresji PD‑L1 i TMB prognozuje odpowiedź na immunoterapię?

Wyższa ekspresja PD‑L1 i wysokie TMB zwykle zwiększają szansę odpowiedzi, ale nie gwarantują skuteczności.
PD‑L1 mierzy się w immunohistochemii. Wysoki poziom zwiększa prawdopodobieństwo odpowiedzi na leki immunokompetentne. PD‑L1 bywa jednak zmienne w czasie i różni się między ogniskami nowotworu. TMB ocenia się zwykle metodą NGS jako liczbę mutacji w genomie guza. Wyższe TMB może oznaczać większą immunogenność i lepszą odpowiedź, choć zależy to od kontekstu i użytego panelu. Guzy z mutacjami kierującymi, jak EGFR czy ALK, mimo niekiedy dodatniego PD‑L1, często odpowiadają słabiej na immunoterapię niż na terapię celowaną.

Kiedy warto wykonać badanie NGS u chorego na gruczolakoraka płuca?

Przy rozpoznaniu choroby zaawansowanej oraz w momencie progresji, aby wykryć cele terapeutyczne i mechanizmy oporności.
NGS pozwala w jednym badaniu ocenić mutacje, fuzje i amplifikacje w wielu genach. Na początku leczenia w raku gruczołowym płuca profilowanie molekularne jest standardem. Gdy materiału tkankowego jest mało, pomocne bywa NGS z krwi obwodowej. W trakcie choroby NGS na progresji może ujawnić nowe zmiany oporności, co umożliwia zmianę leku w ramach tej samej klasy lub wybór innej strategii. W wybranych sytuacjach wczesnego stadium NGS wspiera decyzje o leczeniu okołooperacyjnym.

Jak analiza ctDNA pomaga wykryć minimalną chorobę resztkową?

Pozwala wykryć śladowe DNA guza po leczeniu i ostrzec o nawrocie, często wcześniej niż badania obrazowe.
CtDNA to fragmenty DNA nowotworu krążące we krwi. Po operacji lub zakończonej chemioradioterapii wykrycie ctDNA może świadczyć o minimalnej chorobie resztkowej. Badanie powtarzane w czasie monitoruje dynamikę zmian i może wychwycić nawrót we wczesnej fazie. CtDNA przydaje się też do wykrywania mutacji oporności w trakcie terapii. Nie każdy guz „sypie” DNA do krwi w takiej samej ilości, dlatego wynik ujemny nie zawsze wyklucza chorobę.

Jak interpretować warianty o niepewnej klinicznie istotności?

Traktuje się je zachowawczo, nie stanowią podstawy decyzji terapeutycznych i wymagają okresowej reinterpretacji.
Wariant o niepewnym znaczeniu klinicznym, czyli VUS, oznacza zmianę genetyczną bez potwierdzonego związku z odpowiedzią na leczenie lub rokowaniem. Takie warianty należy odnotować, ale nie wykorzystywać do doboru terapii. Z czasem, wraz z napływem danych, ich klasyfikacja może się zmienić. Jeśli wynik sugeruje możliwą zmianę dziedziczną, potrzebna jest osobna ocena pod kątem poradnictwa genetycznego.

Jak wyniki badań molekularnych zmieniają decyzje terapeutyczne?

Wskazują terapię celowaną, wpływają na wybór immunoterapii lub chemioterapii i porządkują kolejność leczenia.
Stwierdzenie mutacji kierującej prowadzi zwykle do zastosowania odpowiedniej terapii celowanej. Wysoka ekspresja PD‑L1 może skłaniać do immunoterapii, a niska do skojarzenia z chemioterapią. Brak celów molekularnych ukierunkowuje leczenie na standardowe schematy. Na progresji badania wykrywające mutacje oporności pozwalają zmienić lek w obrębie klasy lub dodać leczenie skojarzone. W chorobie wczesnej wybrane biomarkery wspierają decyzje o leczeniu okołooperacyjnym i monitorowaniu po terapii.

Jakie ograniczenia i pułapki mają testy molekularne w praktyce?

Wynik zależy od jakości materiału, czułości metody, doboru panelu i heterogenności guza.
Mała ilość lub degradacja tkanki może dać wynik niejednoznaczny lub fałszywie ujemny. Panele oparte tylko na DNA mogą przeoczyć niektóre fuzje, które lepiej wykrywa RNA. CtDNA bywa niewykrywalne u chorych z niskim „zrzutem” DNA do krwi. Zjawisko klonalnej hematopoezy może zafałszować analizę krwi i wymaga weryfikacji w tkance. Ocena PD‑L1 różni się między laboratoriami i zmienia się w czasie. TMB zależy od użytego testu i nie jest wymienny między platformami. Dlatego interpretacja wyników wymaga zespołu z doświadczeniem w onkologii molekularnej.

Wnioski

Wnioski są jasne: nowoczesna diagnostyka molekularna pozwala lepiej przewidywać przebieg choroby, dobierać leczenie i szybciej wychwytywać nawrót. Daje to realny wpływ na gruczolakorak rokowania. Warto pytać o pełny panel badań już na starcie terapii i wracać do nich przy zmianie sytuacji klinicznej.

Porozmawiaj z lekarzem o badaniach molekularnych i zaplanuj diagnostykę

Porozmawiaj z lekarzem o badaniach molekularnych i zaplanuj diagnostykę, która dopasuje leczenie do biologii Twojego nowotworu.